Referência do projeto: ALG-01-0145-FEDER-030014 e PTDC/BIA-CEL/30014/2017
Financiamento FEDER: 106.663,57
Financiamento Orçamento de Estado: 133.276,60
Região de intervenção: Algarve e Norte
Data de aprovação: 27 de junho de 2018
Designação beneficiários: Universidade do Algarve, Centro de Ciência do Mar do Algarve (CCMAR) e C.E.S.P.U. - Cooperativa De Ensino Superior Politécnico e Universitário Crl
A transmissão fiel do material genético para as células filhas depende da ligação correcta entre os cromossomas e o fuso mitótico. Erros aqui podem resultar na morte das células ou a mesmo levar à formação de cancro. A segregação cromossómica é conseguida pela interacção entre os microtúbulos do fuso e os cinetocoros nos centrómeros. Os centrómeros de humanos são definidos epigenéticamente por nucleossomas contendo CENP-A, que define o local de montagem do cinetocoro. A segregação cromossómica é conseguida através da regulação fina das interacções Cinetocoro-Microtubulo (K-MT) e a actividade correcta de activadores / inibidores em estádios específicos da mitose. Apesar de sua importância, como são os cinetochores montados, regulados e como funcionam durante a segregação cromossómica são fenómenos ainda não totalmente compreendidos.
Com este projecto pretende-se avançar a compreenção dos mecanismos de segregação cromossómica, particularmente a regulação da associação cinétocoro-microtubulos.Em trabalho preliminar a este projeto identificámos o gene Mob4 humano como um novo elemento essencial à segregação correta dos cromossomas. Verificámos ainda que na sua ausência o CENP-A não se acumula nos cinetocóros mitóticos. Mob4 é um membro da família de genes Mob, reguladores da proliferação celular que atuam através da via Hippo. O nosso trabalho em Zebrafish confirmou Mob4 como um gene essencial, necessário para a proliferação celular. Portanto, não só encontrámos um novo gene mitótico essencial, mas os resultados sugerem que encontrámos um novo mecanismo de manter o estado epigenético da cromatina centromérica. Pretendemos agora avançar ainda mais nestes resultados e definir as funções moleculares da Mob4, elucidar o seu papel na estrutura da cromatina centromérica em células humanas, bem como definir como e por que é necessário para a segregação cromossómica.
Vamos ainda explorar a sua possível correlação com tumorigénese, testando a sua capacidade de transformação de células e de supressão de células tumorais, bem como a sua interação com os componentes da via Hippo. Finalmente, queremos confirmar estas descobertas num contexto biológico relevante estudando a Mob4 num modelo animal (Zebrafish) durante os estádios iniciais do desenvolvimento. Especificamente, determinaremos se a CENP-A falha a acumulação no centrómero ou se é o pool de CENP-A centromérico que fica instável. Dado muitas proteínas centroméricas não serem dependentes de CENP-A para uma localização adequada, estudaremos a localização de outras proteínas centroméricas e do cinetocoro. Analizar-se-á a dinâmica dos K-MT, e determinaremos se aMob4 é um ativador de cinase como os outros Mobs. Sumáriamente, esperamos ampliar significativamente o conhecimento do processo de segregação cromossómica (um processo celular básico essencial), pela caracterização dum novo elemento essencial, Mob4, tanto em célulasde cultura como num organismo vertebrado.
